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僅需一針,mRNA注射修復(fù)心臟功能
2022-01-13 10:21:20   來源:科技日報

據(jù)6發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項研究,美國科學(xué)家展示了一種使用mRNA制劑重新編程T細(xì)胞(一種強大的免疫細(xì)胞)以攻擊心臟成纖維細(xì)胞的新方法。在模擬心力衰竭的小鼠實驗中,由重編程的T細(xì)胞引起的心臟成纖維細(xì)胞的減少導(dǎo)致纖維化的戲劇性逆轉(zhuǎn)。

心力衰竭通常是由成纖維細(xì)胞驅(qū)動的,這些成纖維細(xì)胞通過長期過度產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來應(yīng)對心臟損傷和炎癥——這種情況稱為纖維化。

資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院喬納森·愛潑斯坦說,纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ),包括心力衰竭、肝病和腎衰竭,這項技術(shù)可能成為解決巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)的一種可擴展且負(fù)擔(dān)得起的方式。最顯的進(jìn)步是能夠為特定的臨床應(yīng)用設(shè)計細(xì)胞,而無需將它們從患者體內(nèi)取出。

這項新技術(shù)基于嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞技術(shù),迄今為止,該技術(shù)需要采集患者的T細(xì)胞并在實驗室中對其進(jìn)行基因重編程,以識別體內(nèi)特定細(xì)胞類型的標(biāo)記物。然后,使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使這些專門靶向的T細(xì)胞增殖,并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細(xì)胞類型。首個CAR-T細(xì)胞療法由賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院研究人員開發(fā),并于2017年獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn),用于治療某些白血病后來被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤,這些白血病源自稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

盡管CAR-T細(xì)胞技術(shù)目前主要用于治療癌癥,并在許多其他曾無望治愈的病例中取得了顯著的結(jié)果,但其開發(fā)人員長期以來一直設(shè)想將這種方法用于其他疾病。事實上,愛潑斯坦及其同事在2019年的一項研究中表明,標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞方法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過度活躍的心臟成纖維細(xì)胞并恢復(fù)心臟功能。

然而,當(dāng)針對人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時,這種標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞策略會出現(xiàn)問題。成纖維細(xì)胞在體內(nèi)具有正常且重要的功能,尤其是在傷口愈合方面。經(jīng)過基因重編程以攻擊成纖維細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞可在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年,一直抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并損害傷口愈合。

因此,在這項新研究中,愛潑斯坦及其同事設(shè)計了一種更臨時和可控且程序上更簡單的CAR-T細(xì)胞療法。他們設(shè)計了編碼T細(xì)胞受體的mRNA,該受體靶向活化的成纖維細(xì)胞,并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米粒子 (LNP) 中,這些納米粒子本身被T細(xì)胞上的分子所覆蓋。該技術(shù)對于目前在全球使用的mRNA新冠疫苗也至關(guān)重要。

研究人員表示,標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞技術(shù)涉及在體外修飾患者的T細(xì)胞,這種技術(shù)既昂貴又難以擴展以用于常見疾病或在不太富裕的國家使用在體內(nèi)制造功能性?CAR-T細(xì)胞極大地擴展了mRNA/LNP平臺的前景。

注射到小鼠體內(nèi),封裝的mRNA分子被T細(xì)胞吸收,并作為產(chǎn)生成纖維細(xì)胞靶向受體的模板,有效地重新編程T細(xì)胞以攻擊活化的成纖維細(xì)胞。然而,這種重新編程是非常暫時的。mRNA沒有整合到T細(xì)胞DNA中,在T細(xì)胞內(nèi)僅存活幾天——之后T細(xì)胞恢復(fù)正常,不再靶向成纖維細(xì)胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),盡管活性持續(xù)時間很短,但在模擬心力衰竭的小鼠體內(nèi)注射mRNA成功地重新編程了大量小鼠T細(xì)胞,導(dǎo)致動物心臟纖維化顯減少,并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小和功能,治療后一周沒有持續(xù)的抗成纖維細(xì)胞T細(xì)胞活性的證據(jù)。



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