據(jù)6日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項研究，美國科學(xué)家展示了一種使用mRNA制劑重新編程T細(xì)胞（一種強大的免疫細(xì)胞）以攻擊心臟成纖維細(xì)胞的新方法。在模擬心力衰竭的小鼠實驗中，由重編程的T細(xì)胞引起的心臟成纖維細(xì)胞的減少導(dǎo)致纖維化的戲劇性逆轉(zhuǎn)。
心力衰竭通常是由成纖維細(xì)胞驅(qū)動的，這些成纖維細(xì)胞通過長期過度產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來應(yīng)對心臟損傷和炎癥——這種情況稱為纖維化。
資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院喬納森·愛潑斯坦說，纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，這項技術(shù)可能成為解決巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)的一種可擴展且負(fù)擔(dān)得起的方式。其最顯著的進(jìn)步是能夠為特定的臨床應(yīng)用設(shè)計T 細(xì)胞，而無需將它們從患者體內(nèi)取出。
這項新技術(shù)基于嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞技術(shù)，迄今為止，該技術(shù)需要采集患者的T細(xì)胞并在實驗室中對其進(jìn)行基因重編程，以識別體內(nèi)特定細(xì)胞類型的標(biāo)記物。然后，使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使這些專門靶向的T細(xì)胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細(xì)胞類型。首個CAR-T細(xì)胞療法由賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院研究人員開發(fā)，并于2017年獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，用于治療某些白血病，后來被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤，這些白血病源自稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞。
盡管CAR-T細(xì)胞技術(shù)目前主要用于治療癌癥，并在許多其他曾無望治愈的病例中取得了顯著的結(jié)果，但其開發(fā)人員長期以來一直設(shè)想將這種方法用于其他疾病。事實上，愛潑斯坦及其同事在2019年的一項研究中表明，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞方法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過度活躍的心臟成纖維細(xì)胞并恢復(fù)心臟功能。
然而，當(dāng)針對人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時，這種標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞策略會出現(xiàn)問題。成纖維細(xì)胞在體內(nèi)具有正常且重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。經(jīng)過基因重編程以攻擊成纖維細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞可在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，一直抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并損害傷口愈合。
因此，在這項新研究中，愛潑斯坦及其同事設(shè)計了一種更臨時和可控且程序上更簡單的CAR-T細(xì)胞療法。他們設(shè)計了編碼T細(xì)胞受體的mRNA，該受體靶向活化的成纖維細(xì)胞，并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米粒子 (LNP) 中，這些納米粒子本身被T細(xì)胞上的分子所覆蓋。該技術(shù)對于目前在全球使用的mRNA新冠疫苗也至關(guān)重要。
研究人員表示，標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞技術(shù)涉及在體外修飾患者的T細(xì)胞，這種技術(shù)既昂貴又難以擴展以用于常見疾病或在不太富裕的國家使用。在體內(nèi)制造功能性?CAR-T細(xì)胞極大地擴展了mRNA/LNP平臺的前景。”
注射到小鼠體內(nèi)，封裝的mRNA分子被T細(xì)胞吸收，并作為產(chǎn)生成纖維細(xì)胞靶向受體的模板，有效地重新編程T細(xì)胞以攻擊活化的成纖維細(xì)胞。然而，這種重新編程是非常暫時的。mRNA沒有整合到T細(xì)胞DNA中，在T細(xì)胞內(nèi)僅存活幾天——之后T細(xì)胞恢復(fù)正常，不再靶向成纖維細(xì)胞。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管活性持續(xù)時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠體內(nèi)注射mRNA成功地重新編程了大量小鼠T細(xì)胞，導(dǎo)致動物心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小和功能，治療后一周沒有持續(xù)的抗成纖維細(xì)胞T細(xì)胞活性的證據(jù)。
