科技日?qǐng)?bào)記者 史俊斌
該人造血不受血型限制，無(wú)需配型，隨需隨用，適用包括“熊貓血型”在內(nèi)的幾乎所有血型人群；已建立的工藝技術(shù)及質(zhì)量安全管理體系有效避免了病毒等病原微生物的感染風(fēng)險(xiǎn)；可穩(wěn)定保存1年以上；因制造的原料來(lái)源廣泛，通過(guò)大規(guī)模制備，可做到理論上相對(duì)的充足供應(yīng)。
近日，西北大學(xué)國(guó)家微檢測(cè)工程技術(shù)研究中心、西安血氧生物技術(shù)有限公司歷時(shí)20年聯(lián)合攻關(guān)，研發(fā)出目前全球最接近人類天然紅細(xì)胞的替代品，該產(chǎn)品被業(yè)界譽(yù)為“人造萬(wàn)用血”。
該產(chǎn)品質(zhì)量整體達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，關(guān)鍵指標(biāo)國(guó)際領(lǐng)先。國(guó)家新藥安全性評(píng)價(jià)中心的評(píng)估結(jié)果顯示，該產(chǎn)品沒(méi)有臨床意義的副作用，猴和犬的模擬臨床試驗(yàn)效果良好，支持進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。
未來(lái)3—4年內(nèi)，這一技術(shù)成果有望作為“突破性治療藥物”應(yīng)用于臨床。
研制生產(chǎn)人造血成各國(guó)追逐熱點(diǎn)
臨床血源短缺，導(dǎo)致醫(yī)院臨時(shí)取消或延遲手術(shù)的情況時(shí)有發(fā)生；受血庫(kù)儲(chǔ)備及配型限制，自然災(zāi)害發(fā)生時(shí)現(xiàn)場(chǎng)血液保障困難；受紅細(xì)胞保存期不超過(guò)35天的限制，血源儲(chǔ)備異常困難；常規(guī)獻(xiàn)血中艾滋病、乙肝、丙肝等病毒可經(jīng)血液傳播，血液安全面臨諸多挑戰(zhàn)……
一方面，我國(guó)血液短缺、臨床可供使用的血量匱乏；另一方面，受傳統(tǒng)觀念的影響，許多人認(rèn)為“血者，水谷之精氣也”“父精母血不可棄也”，導(dǎo)致我國(guó)公民獻(xiàn)血率較低。
據(jù)中央電視臺(tái)公布的數(shù)據(jù)，2019年我國(guó)獻(xiàn)血率雖大幅上升，但仍僅為1.12%，由此導(dǎo)致我國(guó)平均每人每年血液使用量?jī)H為3.57毫升，低于全球平均水平。
未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)，僅靠無(wú)償獻(xiàn)血模式很難改變血源短缺的現(xiàn)狀。而人造血不僅能為臨床提供充足的血液，還能保障血液安全。
人造血即血氧液，它能夠用來(lái)代替真正的人類血液，以滿足醫(yī)療上對(duì)血液的臨床需求，緩解血液短缺。而且人造血標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)流程能夠確保其安全性，輸入人造血不用再擔(dān)心會(huì)感染艾滋病、肝炎等疾病，可最大程度降低輸血相關(guān)傳染病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研制和批量生產(chǎn)人造血成為當(dāng)前各國(guó)爭(zhēng)相追逐的熱點(diǎn)。
我國(guó)人造血取得突破性成果
近年來(lái)，為緩解我國(guó)血源短缺的局面，西北大學(xué)國(guó)家微檢測(cè)工程技術(shù)研究中心積極搭建紅細(xì)胞代用品研發(fā)平臺(tái)，組建了專門(mén)從事以動(dòng)物血紅蛋白為原料的血紅蛋白載體研發(fā)的高科技企業(yè)——西安血氧生物技術(shù)有限公司。自2001年開(kāi)始，西北大學(xué)國(guó)家微檢測(cè)工程技術(shù)研究中心和西安血氧生物技術(shù)有限公司血氧液研發(fā)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)優(yōu)勢(shì)科研力量開(kāi)展技術(shù)攻關(guān)，相繼攻克了國(guó)際上同類產(chǎn)品存在的技術(shù)瓶頸。
2008—2020年，在國(guó)際上同類產(chǎn)品研究幾乎停滯的情況下，該研發(fā)團(tuán)隊(duì)汲取國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)家863計(jì)劃、重大新藥創(chuàng)制、重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等重大專項(xiàng)和陜西省多年連續(xù)的支持下，堅(jiān)持不懈，最終取得了一系列重大技術(shù)突破，創(chuàng)建了這一領(lǐng)域的主要核心技術(shù)，如獨(dú)特的不同分子大小聚合血紅蛋白的偶聯(lián)技術(shù)、不同攜氧釋氧血紅蛋白分子合成技術(shù)等；建成了中試生產(chǎn)線，建立了穩(wěn)定、可控和完整的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制體系。該研發(fā)團(tuán)隊(duì)目前擁有包括血紅蛋白純化、病毒滅活、聚合技術(shù)、還原技術(shù)、貯存技術(shù)等國(guó)家發(fā)明專利17項(xiàng)，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
該研發(fā)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的人造血以豬血為原料，將其中的血紅蛋白提取出來(lái)，再經(jīng)過(guò)戊二醛聚合以及其他加工修飾手段后形成一種血紅蛋白聚合物，該聚合物具有攜氧釋氧和擴(kuò)容的功效，可替代人類紅細(xì)胞的功能。該研究團(tuán)隊(duì)有關(guān)負(fù)責(zé)人告訴記者，之所以選用豬血紅蛋白是因?yàn)樨i血紅蛋白和人血紅蛋白在結(jié)構(gòu)上非常相近，免疫原性非常低；并且在我國(guó)，豬資源豐富、原料充足，有利于未來(lái)的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)模擬臨床手術(shù)和院外大出血的緊急救治，聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院和四川大學(xué)華西醫(yī)院等單位建立大鼠、犬和猴等相關(guān)動(dòng)物模型，證實(shí)了其研發(fā)的人造血在沒(méi)有紅細(xì)胞或合適血型的緊急情況下可成功挽救生命。研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)大鼠進(jìn)行了300%的換血，即相當(dāng)于把大鼠自身的血用該產(chǎn)品替換3遍，在自身紅細(xì)胞僅剩5%左右、其余都是人造血的情況下，大鼠仍可存活至少12小時(shí)以上。反復(fù)試驗(yàn)結(jié)果充分證明了該人造血可有效替代紅細(xì)胞向缺血組織器官供氧，并可維持機(jī)體的正常效能。
數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品是目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的功能最接近人類紅細(xì)胞的創(chuàng)新生物藥物，具有類似天然人紅細(xì)胞的攜氧和運(yùn)輸二氧化碳的功能。其氧親和力與人類天然紅細(xì)胞接近，同時(shí)具有較強(qiáng)的排出二氧化碳的功能和抗氧化能力。
藥物安全性是藥物進(jìn)入臨床的首要考量因素。國(guó)外同類產(chǎn)品在研發(fā)過(guò)程中遇到或出現(xiàn)的諸如自由基氧化損傷、腎損傷、血管收縮、血壓升高等不良反應(yīng)，在該產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)研究中均未出現(xiàn)。
此外，該人造血不受血型限制，無(wú)需配型，隨需隨用，適用包括“熊貓血型”在內(nèi)的幾乎所有血型人群；已建立的工藝技術(shù)及質(zhì)量安全管理體系有效避免了病毒等病原微生物的感染風(fēng)險(xiǎn)；可穩(wěn)定保存1年以上；因制造的原料來(lái)源廣泛，通過(guò)大規(guī)模制備，可做到理論上相對(duì)的充足供應(yīng)。這些優(yōu)勢(shì)為其申報(bào)臨床研究和成功上市奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
未來(lái)，該人造血有望為緩解我國(guó)臨床血液短缺的現(xiàn)狀，提供一種突破性創(chuàng)新藥物和全新的治療手段。
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干細(xì)胞人造血被寄予厚望
20世紀(jì)90年代，人類就已生產(chǎn)出了人造血。當(dāng)時(shí)的人造血主要的研制類型有全氟化碳（PFC）、血紅蛋白氧載體（HBOCs）和干細(xì)胞3種，但能夠完全替代人血功能的人造血至今尚未面世。
PFC因其顏色呈白色，被形象地稱為“白色血液”。PFC是直鏈或環(huán)狀碳?xì)浠衔锏姆〈?，在常溫常壓下能溶解大量非極性氣體，100毫升的PFC中氧氣的溶解度約有45毫升。PFC配合輸氧設(shè)備的使用，能讓血液攜帶比普通情況下濃度更高的氧。作為血液替代品，PFC具有成本低廉、儲(chǔ)存條件要求不高、適用各種血型、無(wú)輸血傳染病風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，但由于其輸注導(dǎo)致的副作用也不少見(jiàn)，導(dǎo)致近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)被終止。PFC也退出了市場(chǎng)。
HBOCs與血液大致類似。它呈暗紅色或紫紅色，由滅菌處理的血紅蛋白制成，比PFC更符合人體生理特點(diǎn)，其代謝途徑更接近機(jī)體正常的代謝途徑。但是，天然的血紅蛋白不能直接作為血液代用品，離開(kāi)了紅細(xì)胞的保護(hù)環(huán)境，血紅蛋白的降解速度會(huì)非常快，可能導(dǎo)致腎損傷、血壓升高，并且它會(huì)產(chǎn)生自由基，破壞心臟和其他器官。因此，需要對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，方能應(yīng)用于人體。目前主要采用的修飾方法包括氨基末端修飾、分子內(nèi)交聯(lián)、分子間交聯(lián)等。目前美國(guó)生產(chǎn)的HBOCs產(chǎn)品已在南非和俄羅斯上市，并在美國(guó)本土有條件應(yīng)用。
干細(xì)胞作為最新的一種研發(fā)類型，被科研人員寄予厚望。從免疫學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，由人類造血干細(xì)胞培育出的人造血是最接近天然血液的代用品?？茖W(xué)家正在積極開(kāi)展利用干細(xì)胞研發(fā)人造血的各種研究。由人類干細(xì)胞制備的人造血制品在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用已經(jīng)有較長(zhǎng)時(shí)間。中國(guó)科研機(jī)構(gòu)也在進(jìn)行這類人造血的研究，其中部分研究取得了階段性進(jìn)展。
