2001年2月12日，由美、英、法、德、日和中國6國的科學(xué)家共同參與的國際人類基因組公布了人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。這個(gè)被譽(yù)為生命科學(xué)“登月計(jì)劃”的研究項(xiàng)目取得重大進(jìn)展，為人類揭開自身奧秘奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
今年是“人類基因組計(jì)劃”協(xié)作組發(fā)表人類基因組序列草圖20周年，這一被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域“阿波羅登月計(jì)劃”的國際大科學(xué)計(jì)劃，也有中國人的身影：拿下其中不可或缺的“1%”。
盡管只參與了1%的任務(wù)，但對中國來說意味著一個(gè)重要開端。前不久，在中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、中國科學(xué)院北京基因組研究所和華大基因聯(lián)合舉辦的紀(jì)念國際人類基因組工作草圖繪制和“1%項(xiàng)目”完成座談會上，與會院士專家的一個(gè)共同觀點(diǎn)是：不要小看了這1%，正是從這1%起步，使我國成為世界上少數(shù)幾個(gè)能獨(dú)立完成大型基因組分析的國家，帶動(dòng)我國基因組學(xué)研究從追趕到并跑，躋身世界前列。
從此，中國基因測序研究走向全球第一梯隊(duì)。
“1%項(xiàng)目”
1953年，英國科學(xué)家弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)——由含有四種堿基的脫氧核苷酸連接而成的長鏈。這4個(gè)“字母”排列組合構(gòu)成了所有物種基因組的“天書”。
如何破譯這部天書，從而了解生命的奧秘？1977年，英國生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格等發(fā)明了末端終止測序法，標(biāo)志著第一代DNA測序技術(shù)的誕生。同年，他們測定了第一個(gè)基因組序列，全長5375個(gè)堿基的噬菌體X174。自此，人類獲得了窺探生命遺傳密碼的能力。
此后，解碼DNA序列的嘗試就從未停止。
1990年10月，“人類基因組計(jì)劃”在美國首先啟動(dòng)，英、日、法、德相繼參與，組成了國際“人類基因組計(jì)劃”協(xié)作組，其核心內(nèi)容是測定人類基因組的全部DNA序列，獲得人類全面認(rèn)識自我最重要的生物學(xué)信息。
這項(xiàng)被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域“登月計(jì)劃”的“盛宴”，中國要參與嗎？答案是肯定的。
1994年，中國“人類基因組計(jì)劃”在談家楨、吳旻、強(qiáng)伯勤、陳竺，以及沈巖、楊煥明等科學(xué)家的倡導(dǎo)下啟動(dòng)。
中科院院士、華大基因聯(lián)合創(chuàng)始人楊煥明至今記得，1997年11月，在湖南張家界舉行的中國遺傳學(xué)組青年委員會第一次會議上，包括他在內(nèi)的許多青年科學(xué)家商議要加入國際“人類基因組計(jì)劃”，推動(dòng)中國基因組科學(xué)的發(fā)展。
隨后，在中國科學(xué)院和國家南、北方基因組中心同行的支持下，中國科學(xué)院遺傳所（現(xiàn)遺傳發(fā)育所的部分前身）人類基因組中心在1998年8月成立。按遺傳所原所長陳受宜的話說，該中心將“有志于此的人才匯聚一堂”，解決了當(dāng)時(shí)我國大規(guī)?；蚪M研究“人才匱乏”的窘境。
次年7月7日，國際“人類基因組計(jì)劃”協(xié)作組公布了中國加入“人類基因組計(jì)劃”的申請，并于同年9月1日正式向全世界宣布，這標(biāo)志著我國成為美、英、日、法、德之外，第六個(gè) “人類基因組計(jì)劃”的參與國家，也是唯一的發(fā)展中國家。
中科院院士、時(shí)任國家人類基因組南方研究中心執(zhí)行主任趙國屏介紹，人類基因組包含近兩萬個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因，由約30億個(gè)堿基對組成，分布在細(xì)胞核的23對染色體之中。中國在“人類基因組計(jì)劃”中負(fù)責(zé)測定和分析3號染色體短臂上從端粒到標(biāo)記D3S3610間大約30厘摩爾（相當(dāng)于3千萬個(gè)核苷酸）的區(qū)域，因此被稱為“1%項(xiàng)目”。
“也許‘1%項(xiàng)目’對整個(gè)項(xiàng)目而言有些微不足道，但它的實(shí)施給我國基因組學(xué)發(fā)展所帶來的意義卻是重大的。同時(shí)，‘1%項(xiàng)目’也對社會公眾進(jìn)行了一次聲勢浩大的基因及基因組普及教育，為中國生命科學(xué)研究和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展開拓了無限的空間。”趙國屏說。
“中國印記”
2001年8月26日，中科院遺傳所人類基因組中心和國家南、北方基因組中心共同完成了“包干”區(qū)域任務(wù)——“1%項(xiàng)目”的基因序列圖譜，相比國際同行，提前兩年高質(zhì)量完成任務(wù)。
“加入國際‘人類基因組計(jì)劃’，可以使中國平等分享該計(jì)劃所建立的所有技術(shù)、資源和數(shù)據(jù),并使我國成為世界上少數(shù)幾個(gè)能獨(dú)立完成大型基因組分析的國家。”楊煥明說。
2003年4月25日，距離發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋整整半個(gè)世紀(jì)后，歷時(shí)13年，耗資近30億美元的“人類基因組計(jì)劃”宣告完成。
作為人類科學(xué)史上的偉大工程，這一計(jì)劃帶來了生命科學(xué)的新時(shí)代，在發(fā)展過程中建立起來的基因組學(xué)、生物信息學(xué)技術(shù)對生物相關(guān)學(xué)科和產(chǎn)業(yè)起到了巨大的推動(dòng)作用，有關(guān)生命科學(xué)的新興技術(shù)和生物產(chǎn)業(yè)如雨后春筍般涌現(xiàn)。
楊煥明告訴記者，中國科學(xué)家“搶”到“人類基因組計(jì)劃”1%的份額，讓這個(gè)人類科技史的重要里程碑上刻下了“中國”二字。更重要的是，它還帶動(dòng)了中國基因測序技術(shù)從追趕實(shí)現(xiàn)并跑，并在測序儀的研制和量產(chǎn)以及生物信息學(xué)軟件的開發(fā)等方面逐漸走向全球第一梯隊(duì)。
在他看來，通過參與這一計(jì)劃，中國科學(xué)家得以在短時(shí)間內(nèi)學(xué)習(xí)并追趕發(fā)達(dá)國家的先進(jìn)生物技術(shù)，先后完成了水稻基因組、小麥A基因組、SARS冠狀病毒的基因組研究，以及對熊貓、家豬、家雞、家蠶等動(dòng)物基因組的測序工作，使我國的基因組研究得以躋身世界前列。
“高歌猛進(jìn)”
人類基因組草圖發(fā)布20年來，相關(guān)科學(xué)研究突飛猛進(jìn)。隨著基因組測序技術(shù)的不斷發(fā)展，成本也出現(xiàn)了“斷崖式”下跌。
“人類基因組計(jì)劃”在1985年被提出時(shí)，可謂是一次“世紀(jì)拍板”：當(dāng)時(shí)無人知曉測序究竟要花多少錢，于是按1美元一對堿基做的“拍腦袋”預(yù)算，總預(yù)算30億美元。計(jì)劃周期為15年，即于2005年完成。
楊煥明說，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)人類基因組被完全解讀后，科學(xué)界的普遍共識則是迫切需要新的技術(shù)革命。以更低的成本、用更短的時(shí)間和更高的效率來準(zhǔn)確地測定每個(gè)人的基因組。如此，基因組學(xué)才有未來。
如今，自“人類基因組計(jì)劃”以來，DNA測序技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)歷4次歷史性飛躍。
2007年5月，“人類基因組計(jì)劃”完成4年后，“DNA之父”詹姆斯·沃森拿到了世界上首份個(gè)人基因組圖譜。繪制沃森基因組圖譜的“吉姆工程”前后只用了不到兩年時(shí)間，花費(fèi)僅200萬美元。
2008年，全基因組測序的成本降至20萬美元。到2010年，該費(fèi)用已經(jīng)可以控制在1萬美元以內(nèi)。而據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院數(shù)據(jù)，到2020年，人類全基因組測序的成本已降低到1000美元以下。
嘗到“甜頭”后，科學(xué)家的創(chuàng)新熱情持續(xù)高漲，又發(fā)明了第三代單分子測序技術(shù)、第四代核苷酸測序技術(shù)，可進(jìn)行單條序列長度更長、更準(zhǔn)確的測序。
趙國屏說，正是基于四代測序技術(shù)的“接力賽”，人類基因組序列終于“補(bǔ)齊”，有了更完整的版本。而此前發(fā)表的人類全基因組序列都留有不少“缺口”或“空洞”。
前不久，由加州大學(xué)圣克魯斯分校的卡倫·米加和國家人類基因組研究所的亞當(dāng)·菲利皮領(lǐng)導(dǎo)的“端粒到端?！甭?lián)盟繪制的新版本基因組新版本，比2001年的版本增加了近兩億個(gè)堿基對以及2226個(gè)新基因，使人們獲得了約30.55億對堿基對的完整信息。這一結(jié)果填補(bǔ)了之前剩余的大部分缺口，是自人類參考基因組首次發(fā)布以來進(jìn)行的最大改進(jìn)。
2018年9月30日，詹姆斯·沃森等人在《自然》雜志共同撰文指出：“人們常常以為，是先有科學(xué)發(fā)現(xiàn)再有技術(shù)發(fā)明，科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)發(fā)明存在單向關(guān)系，其實(shí)不然?！?/p>
他們認(rèn)為：很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)都是由技術(shù)發(fā)明推動(dòng)的。比如，由于玻璃磨制技術(shù)的改進(jìn)，發(fā)明出了望遠(yuǎn)鏡，天文學(xué)才得以空前進(jìn)步；再如，萊特兄弟發(fā)明了飛機(jī)，其后才有空氣動(dòng)力學(xué)。有了DNA測序技術(shù)的進(jìn)步和工具的發(fā)展，基因組科學(xué)才有如此驚人的突破性發(fā)展。
“曙光初現(xiàn)”
20年來，這一破譯“生命天書”劃時(shí)代的成就，給人類對疾病和物種演化的認(rèn)知帶來了革命性變化。基因測序技術(shù)不斷進(jìn)步，測序成本以“超摩爾速度”直線下降，新的基因組藥物不斷問世，科學(xué)家們解密的致病基因越來越多。
人類基因組研究院主任埃里克·格林從第一天起就參與了“人類基因組計(jì)劃”，他曾想象有一天基因組學(xué)可能會成為臨床治療的一部分，“但我真的沒想到這會在我有生之年發(fā)生?！?/p>
2010年，科學(xué)家懷揣了數(shù)十年的夢想成為現(xiàn)實(shí)。
那一年，罹患罕見致命性腸道感染病的6歲美國男孩尼古拉斯·沃爾克，成為世界上第一個(gè)被基因測序技術(shù)拯救的兒童?；驕y序發(fā)現(xiàn)他有一個(gè)出人意料的基因突變，通過從臍帶血中取出細(xì)胞進(jìn)行骨髓移植，取得了良好療效。
趙國屏說，這一奇跡給了科學(xué)家巨大的信心。近年來，又有多位地中海貧血、白血病患者受益于基因技術(shù)被治愈。這些成果向人們展示了基因科技造福人類的前景。
自2001年開始，每年關(guān)于蛋白編碼基因的學(xué)術(shù)論文數(shù)量在1萬篇到兩萬篇，很多研究集中在一些“超級明星基因”上，這對深入認(rèn)識重要的基因十分關(guān)鍵。
2001年之前，明確某種藥物全部蛋白靶點(diǎn)的概率不到50%?！叭祟惢蚪M計(jì)劃”完成后，美國每年通過的藥物幾乎都有清楚的作用靶點(diǎn)說明。
“人類基因組序列就像化學(xué)元素周期表對化學(xué)一樣重要，可以知道世界是由多少種元素組成。而基因組提供了遺傳信息，人的生、老、病、死都與基因組圖譜密切相關(guān)，其重要性不言而喻。”楊煥明說。
他同時(shí)表示，相比未來，生命科學(xué)的組學(xué)時(shí)代才曙光初現(xiàn)。新冠肺炎疫情來襲也再次提醒人類：我們對生命的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。要真正破譯生命這本天書，科學(xué)家還需要攜手構(gòu)建生命科學(xué)的“大數(shù)據(jù)”時(shí)代。
